La historia gira en torno a un grupo de supervivientes de un accidente de avión y su lucha por sobrevivir en una isla llena de misterios, y aparentemente desierta, del Océano Pacífico.

Todo comienza cuando el vuelo de Oceanic Airlines 815 que iba de Sidney a Los Ángeles sufre un accidente debido a fallos mecánicos y al mal tiempo y se estrella en una isla del Océano Pacífico. Para mantenerse, sus supervivientes se ven entonces obligados a permanecer unidos. Poco a poco irán desarrollando nuevas habilidades y descubrirán fuerzas que ni siquiera sabían que poseían.

También se darán cuenta de que la isla esconde muchos y extraños secretos, que incluyen un misterioso monstruoso, osos polares e incluso otro grupo de personas que habitan la isla y que son conocidos como 'Los otros'. Además, encuentras señales claras de gente que llegó a la isla antes que ellos, como por ejemplo un barco del siglo XIX, una estatua y un búnker.